30 maja oficjalnie przeniósł się do Atlético Madryt za około 23 mln euro, stając się tym samym najdroższym zawodnikiem w historii klubu.
Atlético Madryt Sezon 2006/2007 W hiszpańskiej Primera División Agüero zadebiutował 27 sierpnia w wygranym 1:0 spotkaniu z Racingiem Santander, a pierwszego gola dla nowego zespołu strzelił 17 września w zwycięskim 4:1 pojedynku przeciwko Athletic Bilbao. Jego drugi gol dla klubu z Vicente Calderon wywołał kontrowersje, ponieważ został zdobyty ręką. Argentyńczyk zakończył sezon z siedmioma bramkami na koncie.
Sezon 2007/2008 Latem 2007, po odejściu z drużyny Fernando Torresa, Agüero zapewnił sobie miejsce w podstawowym składzie, wkrótce stając się niewątpliwie najbardziej istotną postacią w zespole z Madrytu. 16 sierpnia zdobył swoją pierwszą bramkę w europejskich pucharach, w starciu z FK Vojvodina. W tym sezonie zagrał 37 meczów w lidze hiszpańskiej i strzelił 20 goli, plasując się na trzecim miejscu w klasyfikacji najlepszych strzelców La Liga. Argentyńczyk został wybrany najlepszym piłkarzem meczu przeciwko Barcelonie, w marcu 2008. Zdobył wówczas dwie bramki, asystował przy golu Maxi Rodrigueza, oraz wywalczył rzut karny.