1 października, w starciu z Blackburn został zmieniony z powodu kontuzji, po zaledwie 28 minutach gry. Agüero powrócił do gry 18 października, w meczu fazy grupowej Champions League przeciwko Villareal, gdzie zastąpił Nigela De Jonga w 62 minucie. W doliczonym czasie gry strzelił zwycięskiego gola na 2:1. 23 października wziął udział w swoich pierwszych derbach Manchesteru, zdobywając bramkę w 69 minucie. City wygrało spotkanie 6:1. 1 listopada Sergio został nominowanym do Złotej Piłki FIFA. 19 listopada zdobył bramkę z rzutu karnego, przeciwko Newcastle. Zadebiutował w Pucharze Anglii w ćwierćfinałowym meczu z Arsenalem, strzelając jedynego gola w 83 minucie spotkania. Kolejną bramkę zdobył w ligowym spotkaniu z Norwich City, wygranym przez City 5:1. 21 grudnia zdobył dwie bramki przeciwko Stoke City. 3 stycznia pokonał bramkarza Liverpoolu – Pepe Reine. Swojego 15 gola w sezonie strzelił 4 lutego, wykorzystując rzut karny przeciwko Fulham. W pierwszym meczu 1/16 Ligi Europejskiej przeciwko Porto, Sergio zastąpił w 78 minucie Mario Balotellego i zdobył bramkę na 2:1, zapewniającą City zwycięstwo. W rewanżu, 22 lutego, strzelił gola już w 19 sekundzie spotkania. Ostatecznie The Citizens wygrali 4:0 i awansowali do 1/8 rozgrywek z bilansem 6:1 w dwumeczu.