Historia ligi Major League Baseball – choć jeszcze tak nie nazywana – powstała w 1876 roku, gdy założono National League. W latach 1871–1875 istniała zawodowa liga National Association, ale to, czy miała ona status major, wciąż pozostaje nierozstrzygnięte, a MLB nie uznaje rekordów w niej osiągniętych.
National League założyło 6 klubów grających wcześniej w National Association: Chicago White Stockings (obecnie Chicago Cubs), Philadelphia Athletics, Boston Red Stockings (wkrótce zmienili nazwę na Boston Red Caps, obecnie Atlanta Braves), Hartford Dark Blues, Mutual of New York, St. Louis Brown Stockings oraz dwie nowe ekipy: Cincinnati Red Stockings (wkrótce zmienili nazwę na Cincinnati Reds), Louisville Grays.
Pierwszy mecz NL odbył się 22 kwietnia 1876 roku, a Philadelphia Athletics ulegli Boston Red Caps 5-6. Pierwszym mistrzem zostali Chicago White Stockings.
W 1901 roku do MLB dołączyła American League.
Nieistniejące ligi W przeszłości istniały jeszcze cztery inne ligi wchodzące w skład MLB: American Association (lata 1882–1891) Union Association (1884, status major bywa podważany przez historyków) Players' League (1890) Federal League (1914-1915)