Dzięki korzystnemu położeniu geograficznemu miasta i dużemu wpływowi Hanzy, uczelnia rozwinęła intensywne kontakty ze Skandynawią. Od 1456 do reformacji (1526 – w tym roku reformacja miała miejsce w Greifswaldzie) studiowało tu 476 Skandynawów, a 22 wykładało. Uczelnia miała też sześciu rektorów z północy kontynentu.
Wiek XVI Reformacja w regionie miała bardzo burzliwy przebieg i uniwersytet został zamknięty. W 1539 książę Filip I ponownie otworzył uczelnię, jednak tym razem nadał jej charakter protestancki i po sekularyzacji dóbr kościelnych ofiarował jej majątek klasztoru Eldena i . Zmienił się też sposób wyboru wykładowców i zostali oni mocno powiązani z dworem książęcym.
Następca – książę Ernest Ludwik zainicjował budowę budynków collegium, na którego fundamentach stoi dzisiaj reprezentacyjny, główny budynek uniwersytetu. Natomiast książę Filip Juliusz ufundował uniwersytetowi ceremonialną togę rektorską.
Wiek XVII i XVIII thumb|Główny budynek (strona tylna) thumb|Główny budynek (od Domstrasse)
W 1604 r. na Uniwersytecie Greifswaldzkim została uruchomiona pierwsza scentralizowana uniwersytecka biblioteka w Niemczech.