Pozbawiło to cesarza możliwości wywierania wpływu na wybór papieża.
Podczas synodu w Melfi (23 sierpnia 1059) z udziałem Hildebranda i opata klasztoru Monte Cassino Dezyderiusza, w celu pozyskania silnych sprzymierzeńców i ugruntowania władzy w południowej Italii, nadał godność książęcą Robertowi Guiscardowi i Ryszardowi z Kapui.
Mikołaj II, jak jego poprzednicy, przeciwstawiał się małżeństwom księży i symonii. W celu przeciwstawienia się im, zwołał synody, którym przewodniczył w Rzymie w roku 1060 i 1061. Ograniczył też wpływ świeckich na zarządzanie dobrami kościelnymi. Papież ten w ramach reformy duchowieństwa usiłował przywrócić życie wspólnotowe księży posługujących przy katedrach. Dążył do zminimalizowania nadużyć i nieodpowiedzialnego przenoszenia prawa własności. Przeciwstawił się inwestyturze świeckiej, czyli nadawaniu godności kościelnych przez świecką władzę. Zakazał osobom duchownym w darze od osób świeckich przyjmować kościoły.
Za jego pontyfikatu przeprowadzono reformę prawa małżeńskiego. Wprowadzono możliwość otrzymania dyspensy od przeszkody małżeńskiej. Celem było zachowanie ważności małżeństwa.