Metody mieszane, znane jako semiglobalne, starają się znaleźć najlepsze możliwe dopasowanie obejmujące początek i koniec jednej lub drugiej z sekwencji. Mogą one być szczególnie użyteczne, gdy cześć 3' końcowa jednej sekwencji zachodzi na część 5' końcową drugiej z sekwencji. W takim wypadku ani globalne, ani lokalne dopasowanie nie jest w pełni odpowiednie: metody globalne starałoby się wymusić na dopasowaniu objęcie rejonu poza obszarem pokrywania, podczas gdy dopasowania lokalne mogłoby nie w pełni pokrywać rejon pokrywania.
Dopasowanie par sekwencji Metody dopasowywania par sekwencji są używane w celu znalezienia możliwie najlepszych dopasowań lokalnych lub globalnych dwóch analizowanych sekwencji. Metody te mogą być użyte do dopasowania jednocześnie tylko dwóch sekwencji, ale ich obliczanie jest efektywne i są one często używane, gdy nie jest potrzebna wysoka precyzja (np. w czasie szukania w bazie danych sekwencji o znacznej homologii względem naszej sekwencji. Trzy główne metody tworzenia dopasowań par sekwencji to metody dot-matrix, programowanie dynamiczne i metody „k” - krotek (metody oparte na słowach);. Metody dopasowywania wielu sekwencji mogą zostać także zastosowane do dopasowań par.