W 1431 papież Eugeniusz IV całkowicie zreorganizował studium bullą In supremae, w której nadał zarówno mistrzom, jak i studentom możliwie najszersze przywileje oraz zarządził, aby uniwersytet obejmował cztery szkoły: prawa, medycyny, filozofii i teologii. Aby zebrać fundusze na uniwersytet, wprowadził nowy podatek na wino. Pieniądze zostały wykorzystane na zakup pałacu, w którym później mieścił się kościół Sant'Ivo alla Sapienza.
Z przyczyny napaści na Rzym przez wojska Karola V w 1527, uniwersytet został zamknięty. Zabito niektórych jego profesorów.
Papież Paweł III przywrócił uniwersytet do działalności wkrótce po konklawe w 1534 roku.
W latach pięćdziesiątych XVII wieku uniwersytet zyskał nazwę „Sapienza”, co oznacza mądrość.
W 1703 papież Klemens XI za pomocą prywatnych funduszy zakupił część ziemi na Janikulum, gdzie ufundował ogród botaniczny, który dzięki pracy braci Trionfetti wkrótce stał się najbardziej znanym w Europie.
Pierwszą pełną historię Uniwersytetu Rzymskiego La Sapienza napisał w latach 1803–1806 Filippo Maria Renazzi.
W 1870 La Sapienza przestała być uniwersytetem papieskim i stała się państwowym uniwersytetem Rzymu.