W 1935 ukończono rozbudowę kampusu uniwersyteckiego zaprojektowanego przez Marcello Piacentiniego.
15 stycznia 2008 Watykan odwołał planowaną wizytę na Uniwersytecie La Sapienza papieża Benedykta XVI, który miał wygłosić przemówienie na uniwersyteckiej ceremonii inaugurującej rok akademicki. Stało się to z powodu protestów niektórych studentów i profesorów. Tytuł przemówienia brzmiałby: „Prawda czyni nas dobrymi, a dobro jest prawdą”. Niektórzy studenci i profesorowie protestowali w reakcji na przemowę z 1990 roku, które wygłosił jeszcze jako kardynał Joseph Ratzinger,
Budynki Uniwersytet La Sapienza ma wiele kampusów w Rzymie, ale jego głównym kampusem jest Città Universitaria (miasto uniwersyteckie), które obejmuje 44 ha (110 akrów) w pobliżu stacji Roma Tiburtina. Uniwersytet ma kampusy satelitarne poza Rzymem, z których główny znajduje się w Latinie.
W 2011 rozpoczęto projekt budowy kampusu z akademikami w pobliżu stacji Pietralata, we współpracy z regionem Lazio. Aby sprostać stale rosnącej liczbie kandydatów, rektor zatwierdził również nowy plan rozbudowy Città Universitaria, realokacji biur i powiększania wydziałów, a także tworzenia nowych kampusów dla studentów lokalnych i zagranicznych.