Fabuła Gra rozpoczyna się w 1960 roku gdzieś nad Atlantykiem, w samolocie, którym podróżuje główny bohater Jack. Samolot rozbija się, a Jack dopływa do pobliskiej latarni morskiej, w której znajduje się batyskaf. Za jego pomocą trafia do miasta Rapture. Sojusznikiem gracza staje się Atlas, który kontaktuje się z Jackiem za pomocą krótkofalówki; Ryan, sądząc, że Jack jest agentem któregoś z rządów, używa natomiast wszystkich środków, aby go zabić. Za namową Atlasa rozbitek katastrofy lotniczej zaczyna używać pierwszych plazmidów, dowiaduje się też, że musi zabijać Siostrzyczki w celu zdobycia Adama. Rozmowę tę słyszy dr Tenenbaum, która z kolei prosi gracza, żeby ratował Siostrzyczki przy pomocy specjalnego plazmidu, który mu wręcza. Jednocześnie Atlas informuje Jacka, że jego żona i dziecko ukrywają się w łodzi podwodnej, do której oboje powinni się dostać, aby uciec z podwodnej metropolii. Gdy docierają do doku, Andrew Ryan niszczy okręt; wściekły z powodu śmierci rodziny Atlas oświadcza, że trzeba zabić prześladującego ich tyrana.