Twórca Rapture rozkazuje Jackowi, aby ten go zabił, a Atlas, zyskując pełną kontrolę nad miastem, wyjawia, że tak naprawdę jest Frankiem Fontaine’em, upozorował jedynie swoją śmierć i przybrał imię Atlas, aby pozbawić Andrew Ryana władzy. Gdy nowy dyktator Rapture nie potrzebuje już postaci gracza, zostawia go samego, myśląc że zginie od aktywowanego systemu bezpieczeństwa. Pomoc nadchodzi ze strony dr Tenenbaum oraz jej Siostrzyczek, dzięki którym Jack wydostaje się z pułapki, jednak w czasie ucieczki przez wentylacje spada i traci przytomność.
Po przebudzeniu bohater dowiaduje się, że dr Tenenbaum usunęła część z jego uwarunkowanych reakcji i że pomoże mu także pozbyć się pozostałych, w tym również tej, która ma wkrótce zatrzymać akcję jego serca. W czasie kolejnych pogoni za Fontaine’em odkrywczyni Adama dochodzi do wniosku, że jedynym sposobem na pokonanie kilku z ostatnich przeszkód stojących na drodze do niego będzie przywdzianie przez gracza skafandra Tatuśka i podążanie za drogami Siostrzyczek, które tylko one mogą otwierać. Nim Jackowi udaje się dotrzeć do swojego przeciwnika, ten wstrzykuje sobie ogromne ilości Adama i przybiera postać pozbawionego człowieczeństwa potwora. Wybucha walka, w której ostatecznie Fontaine traci siły, a Jack umożliwia Siostrzyczkom dobicie wroga.