Wybudowano również linie kolejowe biegnące w kilku kierunkach: Warszawa – Siedlce wiosna 1866 – 9 października 1866Katolickie Radio Podlasia. Siedlce – Brześć 1866 – 18 września 1867 Siedlce – Małkinia Górna 1884 Siedlce – Czeremcha 1906 Po wybudowaniu linii kolejowych do Małkini i do Czeremchy Siedlce stały się ważnym węzłem kolejowym.

W 1865 r. kolejny pożar pochłonął ponad 100 domów w centrum miasta. To wydarzenie i wybudowanie linii kolejowej spowodowało skierowanie rozbudowy miasta w kierunku południowym. Ulica Alejowa (obecnie J. Kilińskiego) połączyła dworzec i południową dzielnicę z centrum. Rozwojowi miasta sprzyjało przywrócenie w 1867 Siedlcom statusu stolicy guberni.

W II poł. XIX w. nastąpił dynamiczny wzrost liczby mieszkańców. 50% mieszkańców stanowili Żydzi, którzy zajmowali się handlem i rzemiosłem. W mieście również była znaczna grupa rosyjskich urzędników z carskiej administracji wraz z rodzinami.

W 1905 w mieście miały miejsce strajki i wystąpienia o charakterze rewolucyjnym, w tutejszym areszcie więziono Feliksa DzierżyńskiegoWojciech Jankowski, Mały przewodnik po Polsce, Wydawnictwo Sport i Turystyk Warszawa 1983 , s. 249..