Seleukida Demetrios II (145 – 139 p.n.e., 129 – 125 p.n.e.) podjął próbę odzyskania Mezopotamii i Medii, działając w przymierzu z Elymaidą, Persydą i Baktrią. Dzięki poparciu miejscowych Greków i Macedończyków łatwo odzyskał miasta Babilonii, został jednak rozbity i wzięty do niewoli, gdy wkroczył do Medii. Po tej kampanii Mithradates dokonał odwetowych najazdów na Elymaidę, a być może także Persydę, a po uspokojeniu sytuacji na zachodzie zwrócił się na wschód, dokonując kolejnych podbojów w Baktrii, które sięgały aż do doliny Indusu. Za panowania Mithradatesa państwo Arsakidów „przekształciło się niespodziewanie szybko w wielkie imperium sięgające od Hindukuszu i doliny Indusu po Syrię i Mezopotamię”.
thumb|left|180px|Ryton z protomą w kształcie pantery. Srebro pokryte rtęcią. Iran, I w. p.n.e. Zbiory Metropolitan Museum of Art Panowanie bezpośrednich następców Mithradatesa I zostało zdominowane przez walki z koczowniczymi Sakami i Yuezhi, którzy w międzyczasie obalili panowanie Greków w Baktrii. Zaangażowanie Fraatesa II (ok. 132 – ok. 127/126 p.n.e.) na wschodzie wykorzystał władca Charakene Hyspaosines, który współdziałając z Elymaidą zaatakował posiadłości Partów w Babilonii. W roku 129 p.n.e.