Jak mówi legenda, zbudował go sam Apollo w wieku 4 lat z rogów kozic upolowanych przez Artemidę na zboczach góry Cynthus.

Tu odbywały się co 5 lat wspaniałe igrzyska delijskie, rywalizujące z olimpijskimi. W okresie 478–454 p.n.e. Delos była stolicą Związku Morskiego (tzw. symmachi delijskiej), założonego przez Ateny i skierowanego przeciwko Sparcie, pomimo iż sama Delos członkiem związku nie była. Tu początkowo przechowywano w świątyni Apollina wspólny skarb związku, przeniesiony (454–453 p.n.e.) do Aten pod pretekstem, że tam będzie bezpieczniejszy na wypadek wojny z Persją. W roku 422 p.n.e. mieszkańcy wyspy zostali wygnani przez Ateńczyków.

Uwolniona od tyranii ateńskiej w roku 315 p.n.e. Delos stała się neutralnym ośrodkiem wolnego związku wyspiarzy. W roku 166 p.n.e. powróciła jednak pod panowanie ateńskie. Punktem zwrotnym w historii wyspy jest zburzenie Koryntu i Kartaginy przez Rzymian w roku 146 p.n.e., gdyż od tego czasu Delos stała się jednym z najważniejszych miast handlowych i portowych starożytności (m.in. handel niewolnikami). Z tego okresu pochodzą też doki, mola i inne urządzenia portowe, a także bardzo liczne gmachy użyteczności publicznej i pałace prywatne. W roku 86 p.n.e.