Miał dwoje młodszego rodzeństwa: brata Pauliniana i nieznaną z imienia siostrę. Rodzina była majętna i choć byli chrześcijanami, Hieronim nie został ochrzczony w dzieciństwie.
Podstawowe wykształcenie odebrał w szkole w Strydonie. W wieku jedenastu bądź dwunastu lat został wysłany na dalszą edukację do Rzymu, gdzie udał się wraz ze swoim przyjacielem Bonozusem. Studiował pod kierunkiem Eliusa Donata przede wszystkim gramatykę i literaturę klasyczną, ale także arytmetykę oraz nauki przyrodnicze. Po pięciu latach ukończył naukę u Donata i wstąpił do szkoły retoryki. Jego najbliższymi przyjaciółmi byli wówczas Rufin z Akwilei, Pammachiusz z Numidii i Heliodor z Altinum. W czasach studenckich często poddawał się namiętnościom cielesnym, czego w późniejszym życiu głęboko żałował. Jeszcze podczas pobytu w Rzymie postanowił przyjąć chrzest, co nastąpiło przed 366 rokiem.