Między około 368 a 372 rokiem przebywał w Trewirze, Galii, Dalmacji i północno-wschodniej Italii. Podczas pobytu w Trewirze zdecydował, że chce podjąć bardziej zaangażowane życie chrześcijańskie niż dotychczas. W Akwilei ponownie spotkał Rufina i Heliodora oraz poznał Ewagriusza z Antiochii, a w Strydonie odwiedził swoją rodzinę. Ponieważ relacje Hieronima z rodzicami były chłodne, opuścił on Italię i udał się na wschód. Około 373 roku udał się do Jerozolimy, jednak zatrzymał się w Antiochii. Wówczas poważnie zachorował i odłożył swoją dalszą podróż, koncentrując się na wyzdrowieniu i doskonaleniu znajomości greki. W 374 roku przeżył drugie nawrócenie, które spowodowało odcięcie się od literatury klasycznej (np. Horacego, Cycerona czy Wergiliusza) i skupienie się na studiowaniu świętych ksiąg. Opuścił Antiochię i udał się na Pustynię Syryjską, osiedlając się niedaleko Chalkis ad Balem. Zamieszkał w jaskini, żywiąc się płodami z uprawianego przez siebie skrawka ziemi. Poza kontemplacją i pokutą zajmował się również przepisywaniem książek. Zgłębiał wiedzę z zakresu języka greckiego, a także zaczął uczyć się syryjskiego i hebrajskiego. Został tam wówczas wplątany w spór chrześcijan z arianami, bowiem każda z frakcji chciała żeby opowiedział się po ich stronie.