Eskalacja konfliktu zmusiła Hieronima do opuszczenia pustyni i powrotu do Antiochii w 376 albo 377 roku.
W Antiochii stanął po stronie biskupa Paulina i papieża Damazego przeciwko arianom. Dzięki nakłonom Paulina, Hieronim przyjął święcenia kapłańskie. Mimo tego nigdy nie wykonywał obowiązków kapłana, skupiając się na życiu mniszym. Uczestniczył w wykładach biblijnych Apolinarego z Laodycei i napisał życiorys Pawła z Teb. Około 379 roku opuścił Antiochię i udał się do Konstantynopola, by spotkać Grzegorza z Nazjanzu. Ponieważ znał już wystarczająco dobrze języki obce, zaczął tam prace nad tłumaczeniami, a jednym z jego pierwszych dzieł były „Kroniki” Euzebiusza z Cezarei. Kolejnym jego przedsięwzięciem było przełożenie dzieł Orygenesa. W 382 roku wyruszył, wraz z Paulinem, do Rzymu, by spotkać się z papieżem. Damazy powierzał Hieronimowi opracowania tekstów potępiających apolinaryzm, a także opiekę nad archiwami i korespondencją (stąd wziął się zwyczaj w sztuce przedstawiania go w szatach kardynalskich).