Początkowo bazował na Septuagincie, jednak około 390 roku porzucił ten pomysł i zabrał się za tłumaczenie całości bezpośrednio z hebrajskiego. Praca ta została ukończona około 405/406 roku. Ściągnęła ona na Hieronima krytykę konserwatywnych pisarzy i dostojników kościelnych, a jednym z najzagorzalszym adwersarzy został Rufin z Akwilei – dawny przyjaciel Hieronima. Ważnym elementem twórczości Hieronima była także patrystyka – opisał on życiorysy wielu pisarzy chrześcijańskich i ludzi Kościoła.
Na początku 393 roku został poproszony przez swojego dawnego przyjaciela Pammachiusza, by napisać traktat przeciwko Jowinianowi. Skrytykował rzymskiego mnicha przede wszystkim za jego lekceważenie celibatu i ascezy oraz zrównywanie dziewictwa z małżeństwem. Traktat był jednak pełen obelg względem Jowiniana i obfitował w zwroty poniżające małżeństwo, co spowodowało skutek odwrotny od zamierzonego. Przyjaciele Hieronima z Italii usiłowali zniszczyć kopie pamfletu i poprosili autora o napisanie kolejnej, bardziej wyważonej wersji. Ten zgodził się, lecz stanowiło to dla niego zawód.