Kolejny konflikt miał miejsce pomiędzy Hieronimem, Rufinem z Akwilei Epifaniuszem z Salaminy, i Janem z Jerozolimy. Istotą sporu była teologia Orygenesa, którą podziwiali Hieronim, Rufin i Jan, w przeciwieństwie do Epifaniusza. Ten ostatni wysłał do Ziemi Świętej swoich zwolenników by nakłonić Strydończyka i Akwilejczyka do wyrzeczenia się poglądów Orygenesa. Hieronim na to przystał, jednak Rufin stanowczo odmówił, co spowodowało złość dawnego przyjaciela i pogłębiła podziały. Rufin stanął po stronie Jana, natomiast Hieronim – po stronie Epifaniusza, którego misja zakończyła się niepowodzeniem. Po tym gdy w 394 roku Epifaniusz wyświęcił na prezbitera brata Hieronima – Pauliniana – biskup Jan ekskomunikował mnichów z Betlejem i zabronił im wchodzić do kościoła Narodzenia Pańskiego. Rok później Flawiusz Rufin nakazał Hieronimowi i jego towarzyszom opuścić Palestynę, jednak nakaz ten nie wszedł w życie ze względu na najazd Hunów. O mediację pomiędzy zwaśnionymi stronami zwrócono się do biskupa Aleksandrii Teofila, jednak pierwsza próba zakończyła się całkowitą porażką. Druga misja miała miejsce w 397 roku i dzięki pojednawczym gestom Hieronim i Jan pojednali się (Jan uznał święcenia Pauliniana, a Hieronim i Epifaniusz zaprzestali ataków na biskupa ws. orygenizmu).