Od lat 40. XVIII wieku interesował się medycyną, matematyką i fizyką matematyczną i temu poświęcił swoje pierwsze publikacje. Zajmował się m.in. związkiem między rachunkiem różniczkowym i fizyką dźwięku. Z czasem Diderot zaczął coraz krytyczniej podchodzić do różnych form abstrakcji, skłaniając się coraz bardziej ku empiryzmowi. Początkowo skłaniał się do sensualizmu. Jego stanowisko było podobne do prezentowanego przez Condillaca (z którym utrzymywał żywy kontakt), jednak było znacznie mniej systematyczne. W Pensées sur l’interprétation de la nature (1753) opierając się na pracach Bacona, Maupertuisa Buffona i Daubentona rozwinął pochwałę nauk eksperymentalnych (szczególnie chemii, fizyki eksperymentalnej i nauk o życiu) i krytykę racjonalizmu. Stał się również krytyczny wobec dominacji matematyki w nauce, wskazując, że zbytnio opiera się na filozofii racjonalistycznej i zakłada nadmierną jedność nauk. Matematyka nie miała być modelem dla wszystkich nauk (jak w racjonalizmie), ale narzędziem pomocniczym, pozwalającym porządkować obserwacje.