Praca naukowa Przebywając w Tlatelolco Sahagún nauczył się biegle władać językiem Azteków – nahuatl. Pozwoliło mu to na prowadzenie prac związanych z poznaniem i zrozumieniem mitologii azteckiej. Były to pierwsze studia nad kulturą ludów Mezoameryki. Dzięki swoim metodom został okrzyknięty "ojcem nowoczesnej etnografii". Sahagún posługiwał się indiańskimi informatorami, którzy nie tylko opowiadali mu o życiu i bogach Azteków, ale także specjalnie wyszukiwali po cały kraju wszelkie informacje na ten temat.
Dzieła Bernardino de Sahagún dziś najbardziej znany jest jako kompilator Kodeksu Florenckiego oraz autor dzieła Historia general de las cosas de Nueva España (Ogólna historia spraw Nowej Hiszpanii). Prócz tego napisał dzieła Arte i Diccionaro. Te ostatnie napisał w trzech językach: nahuatl, hiszpańskim i łacińskim. Sahagún pisał również krótkie rozprawy, kazania w języku nahuatl (np. tłumaczenia Ewangelii i Listów), historię pierwszych franciszkanów w Meksyku oraz katechizm dla Indian w języku nahuatl.
Z zachowanych pism Sahagúna w języku polskim wydano: Rzecz z dziejów Nowej Hiszpanii. Księgi I, II, III, przekł. K. Baraniecka i M. Leszczyńska, wstęp K.