W 1942 roku na południowy zachód od miejscowości powstała baza lotnicza RAF Megiddo, a na północny zachód baza lotnicza RAF Ramat Dawid. Natomiast w samej Afuli, w pobliżu posterunku policji utworzono obóz dla włoskich jeńców wojennych. Naprzeciwko szpitala utworzono bazę wojskową, w której stacjonowali żołnierze z Australii i Południowej Afryki. W listopadzie 1942 roku mieszkańcy Afuli udzielili schronienia żydowskim uciekinierom z nazistowskiej Europy.
Przyjęta w dniu 29 listopada 1947 roku Rezolucja Zgromadzenia Ogólnego ONZ nr 181 zakładała, że osada Afula miała znaleźć się w granicach nowo utworzonego państwa żydowskiego. Arabowie odrzucili jednak rezolucję i dzień później doprowadzili do wybuchu wojny domowej w Mandacie Palestyny. W jej trakcie arabskie milicje wielokrotnie atakowały żydowskie konwoje z zaopatrzeniem, doprowadzając do paraliżu komunikacji między Doliną Jezreel a nadmorskim miastem Hajfą. W ramach działań odwetowych siły żydowskiej organizacji paramilitarnej Hagana wysiedliły i zniszczyły część okolicznych wiosek arabskich. Bezpośrednią kontynuacją wojny domowej była I wojna izraelsko-arabska (1948-1949). Afula znajdowała się w strategicznym punkcie między położonym na południu arabskim miastem Dżanin i na północy miastem Nazaret.