W 1938 przeprowadzono ostatnią maturę ośmioletniego cyklu nauczania. W kolejnym roku matura odbyła się już w cyklu sześcioletnim (czteroletnie gimnazjum i dwuletnie liceum, zwieńczone kolejno małą i dużą maturą). W roku szkolnym 1937/38 do szkoły uczęszczało 480 uczniów. Wybuch II wojny światowej spowodował przerwę w jej pracy. Na skutek działań wojennych i represji okupantów zginęło 14 przedwojennych nauczycieli oraz 119 wychowanków (w tym 10 absolwentów gimnazjum niemieckiego). W czasie wojny pomieszczenia budynku służyły początkowo jako niemieckie koszary wojskowe, następnie szpital wojskowy, a od lutego 1945 lazaret Armii Czerwonej.
Po 1945 Funkcjonowanie placówki w przedwojennym systemie organizacyjnym jako Gimnazjum i Liceum im. Karola Marcinkowskiego wznowiono 15 lutego 1945 roku, jeszcze w trakcie walk o miasto. Była to pierwsza szkoła w Poznaniu, która po II wojnie światowej wznowiła swoją działalność. Powołano wówczas przedwojennego polonistę (pracującego w Marcinku oraz Gimnazjum św. Marii Magdaleny) Czesława Latawca na stanowisko pierwszego dyrektora. Pełnił tę funkcję do swojego przeniesienia do Kuratorium 30 kwietnia 1945. Informację o wznowieniu nauki rozwieszano na ręcznie pisanych kartkach, rozwieszanych w mieście przez uczestników tajnych kompletów w czasie wojny.