Eksperymenty naturalne są wykorzystywane w badaniach wtedy, gdy przeprowadzenie klasycznych, kontrolowanych eksperymentów jest bardzo trudne albo nieetyczne. Dotyczy to m.in. niektórych obszarów epidemiologii (przykładem są badania nad wpływem różnych poziomów narażenia na promieniowanie jonizujące u osób mieszkających w pobliżu Hiroszimy w czasie wybuchu bomby atomowej) i ekonomii (np. szacowanie ekonomicznych korzyści wynikających z poziomu wykształcenia dorosłych Amerykanów).
Historia prawo|mały|220x220px|Mapa Johna Snowa przedstawiająca skupiska przypadków cholery w Soho podczas epidemii w Londynie w 1854 roku Jednym z najbardziej znanych wczesnych eksperymentów naturalnych była epidemia cholery, która wybuchła w Londynie w 1854 roku. Pierwsze przypadki pojawiły się 31 sierpnia 1854 roku w dzielnicy Soho. W ciągu następnych trzech dni w pobliżu Broad Street zmarło 127 osób, a do końca epidemii liczba ofiar wzrosła do 616 osób. Lekarz John Snow, analizując rozmieszczenie zachorowań i zgonów na mapie miasta, zauważył wyraźne skupisko przypadków wokół jednej publicznej pompy wodnej przy Broad Street. Na tej podstawie zidentyfikował ją jako główne źródło zakażenia.