Jeszcze w 1939 roku Isherwood zdecydował się na emigrację do Stanów Zjednoczonych, osiedlając się w Kalifornii. Przez kilka następnych lat zajmował się studiowaniem wedanty, klasycznej filozofii indyjskiej, i nie napisał żadnej powieści. Dokonał tylko nowego przekładu Bhagawadgity i skompilował zbiór artykułów różnych autorów pt. Vedanta for the Western World. Od tamtej pory przez ponad 25 lat sam regularnie publikował artykuły do religijnego magazynu Vedanta and the West. W 1945 roku Pan Norris się przesiada i Pożegnanie z Berlinem zostały wspólnie wydane w USA pod tytułem The Berlin Stories. Rok późnej pisarz przyjął amerykańskie obywatelstwo. W 1947 roku razem z fotografem Williamem Caskeyem wyruszył w podróż do Ameryki Południowej, co zaowocowało wspólną książką The Condor and the Cows (1949). W 1951 wydał pierwszą książkę na temat wedanty pt. Vedanta for Modern Man. Jego kolejną powieścią była The World in the Evening (1954). W tamtym czasie Isherwood rozpoczął także wykładanie na Uniwersytecie Stanu Kalifornia w zakresie współczesnej literatury angielskiej.