Na początku lat dwudziestych XVI wieku Franciszek Skaryna opuścił Pragę i zamieszkał w Wilnie, gdzie w domu najstarszego burmistrza wileńskiego, Jakuba Babicza, założył pierwszą drukarnię w Wielkim Księstwie Litewskim. Około 1522 roku wydał w niej Małą książeczkę podróżną. W marcu 1525 roku wydrukował ostatnią swoją książkę – Apostoł.
W drugiej połowie lat dwudziestych XVI wieku zawarł związek małżeński z Małgorzatą Odwiernik, wdową po Jerzym Odwierniku – członku wileńskiego magistratu. W lipcu 1529 roku Skaryna wyjechał do Poznania, gdzie zmarł jego brat, Iwan, wileński handlarz futer. Franciszek miał zamiar odzyskać włożone w interes brata pieniądze swojej żony. Sprawa odzyskania wkładów toczyła się w sądzie poznańskim do października 1529 roku. Decyzją sądu Skarynie miało być zwróconych 2500 futer, jego żonie – 23 500, których jednak małżonkowie nie otrzymali.
W 1530 roku Franciszek Skaryna służył na dworze Albrechta Hohenzollerna w Królewcu. Dnia 16 maja 1530 roku książę wydał mu zezwolenie na wyjazd do Wilna, gdzie została jego rodzina, oraz listy do wojewody wileńskiego, w których wstawiał się za Skaryną w sprawie zwrotu jego majątku. Skaryna opuścił Królewiec i wyjechał do Wilna. Dwór Albrechta opuścili bez pozwolenia władcy osobisty lekarz księcia i drukarz.