Kardynał thumb|Portret prymasa Michała Stefana Radziejowskiego, prawdopodobnie pastel autorstwa Jana Reisnera, 1695–1700 Za zasługi oddane dworowi, został w 1685 mianowany podkanclerzym koronnym. Jego współpracę z królem zakłóciła nominacja kardynalska jaką uzyskał Radziejowski 2 września 1686 z rąk papieża Innocentego XI. Obdarzony purpurą Radziejowski zażądał bowiem dla siebie pierwszego po monarsze miejsca na dworze, podczas gdy para królewska, usiłująca prowadzić politykę dynastyczną, uważała to miejsce za należne swoim synom. Chcąc uniknąć sporów o godności król postanowił 21 maja 1687 mianować Radziejowskiego arcybiskupem gnieźnieńskim i prymasem Polski, gdyż w ten sposób, jako najstarszy godnością senator, Radziejowski uzyskiwał rzeczywiście pierwsze po monarsze miejsce w kraju.
Nominacja została zatwierdzona przez papieża 17 maja 1688 i Radziejowski zasiadł na prymasostwie. W przeciwieństwie jednak do czasów rządów na Warmii w jego działalności jako arcybiskupa gnieźnieńskiego, sprawy archidiecezji odeszły na dalszy plan. Chociaż aktywny jako głowa Kościoła polskiego, Radziejowski mało jednak zajmował się sprawami samego arcybiskupstwa, skupiając większość energii na działalności politycznej.