W 1755 poznał Johanna Joachima Winckelmanna, niemieckiego archeologa i historyka sztuki, który szybko stał się jego najbliższym przyjacielem i miał wielki wpływ na teorię sztuki, deklarowaną przez Mengsa. W późniejszych latach doszło między nimi do konfliktu m.in. o namalowany przez Antona falsyfikat Jowisz całujący Ganimedesa, sprawiający wrażenie obrazu pochodzącego z epoki antycznej i doskonale dopasowanego do oczekiwań ówczesnych mecenasów.
Anton Raphael Mengs wyjechał do Hiszpanii, gdzie szybko został mianowany pierwszym nadwornym malarzem króla Karola III. W Madrycie kierował Królewską Manufakturą Tapiserii Santa Bárbara. Zreorganizował fabrykę wyzwalając ją od dominujących flamandzkich wzorów, zwłaszcza od tematyki mitologicznej. Wprowadził do tapiserii zasady neoklasyczne, które stosował w tematyce rodzajowej oraz hiszpańskich pejzażach. Był to zabieg oświeceniowy, w myśl którego należało dążyć do zrozumienia rzeczywistości kraju. Wspomagali go architekt Francesco Sabatini, malarz Mariano Salvador Maella, a później Francisco Bayeu, który został jego następcą na stanowisku artystycznego dyrektora manufaktury. Wspólnie zatrudnili młodych hiszpańskich i włoskich artystów, takich jak José del Castillo, Ginés Andrés de Aguirre, Antonio Barbazza, Mariano Nani, Zacarías González Velázquez, José Camarón y Meliá i Ramón Bayeu.