Po rozpoczęciu II wojny światowej decyzją władz okupacyjnych szkołę zamknięto a w budynku zorganizowano koszary. Jesienią 1939 r. nauczyciele szkoły rozpoczęli tajne nauczanie młodzieży, niespełna rok później powołany został Ośrodek Tajnego Nauczania II Państwowego Gimnazjum i Liceum im. Hetmana Jana Zamoyskiego. Na czele ośrodka stanął Alojzy Paciorek – nauczyciel chemii. Moralną pieczę nad działalnością ośrodka przejął Jan Odroń – kierownik Okręgowego Biura Oświaty i Kultury pełniącego role konspiracyjnego kuratorium.
Po wyzwoleniu Lublina, w sierpniu 1944 r. rozpoczęto przygotowania do nowego roku szkolnego w Gimnazjum i Liceum im. Hetmana Jana Zamoyskiego. Dyrektorem szkoły został wówczas Alojzy Paciorek (1944–1949). Pierwsze zebranie Rady Pedagogicznej w powojennej szkole miało miejsce 28 sierpnia, wzięło w nim udział 16 nauczycieli. Naukę w szkole do końca września rozpoczęło łącznie 402 uczniów.