W latach 1944–1948 szkoła przeszła wiele zmian związanych ze strukturą klas i układem materiału spowodowanych nową sytuacją społeczno-polityczna w kraju. Po reformie oświaty w 1948 r. nazwa szkoły brzmiała: II Państwowa Szkoła Ogólnokształcąca Stopnia Licealnego im. Jana Zamoyskiego w Lublinie. Z dniem 1 września 1952 roku szkoła została przekształcona w zakład świecki bez nauki religii, prowadzony przez Towarzystwo Przyjaciół Dzieci. W roku szkolnym 1952/1953 nazwę zmieniono na: VI Liceum Ogólnokształcące Towarzystwa Przyjaciół Dzieci w Lublinie. Po zmianach w planach i programach nauczania w szkołach w Polsce (od 1956 r.) została ustalona ostateczna nazwa szkoły: II Liceum Ogólnokształcące im. Jana Zamoyskiego w Lublinie. W 1992 r. Kurator Oświaty w Lublinie przywrócił pełną nazwę szkole: II Liceum Ogólnokształcące im. Hetmana Jana Zamoyskiego w Lublinie.
Dyrektorzy szkoły Ks. Kazimierz Gostyński1915–1933Alojzy Paciorek1944–1949Henryk Brydak1949–1955Michał Ziółkowski 1955–1968Tadeusz Michalski1968–1982Danuta Łyp1985–1990Stanisław Mołocznik1990–2004Ryszard Kowal2004–2015Małgorzata Klimczakod 2015