Cesarzowa Meksyku 10 kwietnia 1864 została koronowana na cesarzową Meksyku. Charlotta była ambitna i to głównie dzięki niej Maksymilian zgodził się objąć tron. Razem z mężem adoptowała Agustína de Iturbide y Green i jego kuzyna Salvadora de Iturbide y de Marzán – wnuków poprzedniego cesarza Meksyku Agustina de Iturbide. Młodemu Agustinowi para nadała tytuł „Jego wysokość, książę Iturbide” i zamierzała uczynić go swoim dziedzicem. Cesarzowa nie była zadowolona z decyzji męża o adopcji wnuków poprzedniego władcy. Widziała w tym oficjalne potwierdzenie swojej niemożności wydania na świat dziecka, więc do swych adoptowanych dzieci czuła nienawiść. Jednak mimo to bardzo zaprzyjaźniła się z ciotką następcy tronu, księżniczką Józefiną, siostrą cesarza Iturbide. Charlotta przyjęła hiszpańską wersję swojego imienia: „Carlota”. Cesarzowa poważnie brała swoje nowe cesarskie obowiązki. Wybrała się nawet do Jukatanu, gdzie zwiedziła ruiny Uxmal.
Gdy w Meksyku wybuchła rewolucja, Charlotta udała się do Europy, szukając pomocy, której jednak nie otrzymała. Jej męża rozstrzelano 19 czerwca 1867. Jego ostatnie słowa podobno były skierowane do żony: „Biedna Carlota!”. Cesarzowa, nie umiejąc pogodzić się z tragedią, popadła w otępienie, z którego nie otrząsnęła się aż do śmierci. Nigdy nie powróciła do Meksyku.