Działalność polityczna W 2000 został po raz pierwszy wybrany do litewskiego parlamentu jako kandydat niezależny. W 2003 utworzył własne ugrupowanie polityczne pod nazwą Partia Pracy, która rok później wygrała wybory parlamentarne, uzyskując w Sejmie 39 mandatów (z których jeden objął jej lider, wygrywając w swoim okręgu wyborczym). W wyborach do Parlamentu Europejskiego w tym samym roku ugrupowanie Viktora Uspaskicha otrzymało 30% głosów, wprowadzając pięciu deputowanych.
Jesienią tego samego roku przewodniczący Partii Pracy został ministrem gospodarki w koalicyjnym rządzie Algirdasa Brazauskasa. W połowie 2005 podał się do dymisji i złożył mandat poselski po tym, jak komisja etyki orzekła, że przyczynił się on do powstania kolizji interesów prywatnych i służbowych. Miał wówczas protegować w negocjacjach z władzami Rosji firmę, w której posiadał pakiet 17,44% akcji.
W 2006 kolejne zarzuty związane z nadużyciami finansowymi (pozyskiwanie nielegalnych wpływów na konto partyjne) zaczęto wysuwać pod adresem czołowych przywódców Partii Pracy, co doprowadziło do jej wyjścia z koalicji w czerwcu tego samego roku, a także do dymisji premiera.