Wraz z Anderlechtem dwukrotnie został mistrzem kraju (2007, 2010), dwukrotnie wicemistrzem (2008, 2009), jeden raz zdobywcą Pucharu Belgii (2008) i dwukrotnie zdobywcą Superpucharu Belgii (2007, 2010).
11 marca 2011 przeszedł do rosyjskiego Anży Machaczkała za około 10 milionów euro. Podpisał z tym klubem 3-letni kontrakt, w ramach którego ma zarabiać 2,5 miliona euro rocznie. W 2013 roku przeszedł do Lokomotiwu Moskwa.
W sierpniu 2013 roku został sprzedany do Lokomotiwu Moskwa, za sumę 15 mln euro. Mbark Boussoufa był kolejnym piłkarzem, który pożegnał się z ekipą Anży. Wszystko miało związek ze zmianą strategii klubu. Szefowie postanowili, że od tamtego czasu nie będą wydawać na zawodników milionów, lecz postawią na młodych graczy. Oprócz niego z Lokomotiwem kontrakt podpisał wcześniejszy kolega z zespołu Francuz Lassana Diarra. W 2016 roku wypożyczono go do KAA Gent.
W lipcu 2016 Boussoufa podpisał dwuletni kontrakt z Al-Jazira Club. 1 lipca 2018 roku rozwiązał kontrakt z klubem. 3 stycznia 2019 roku przeszedł do arabskiego Al-Shabab.