W międzyczasie Wanger zaproponował wyreżyserowanie Kleopatry Alfredowi Hitchcockowi, z którym współpracował przy Zagranicznym korespondencie (1940), ten jednak odmówił. Po odmowie Hitchcocka Skouras wybrał na reżysera Roubena Mamouliana, współpracującego z Wangerem przy Aplauzie (1929). Ani reżyserowi, ani Taylor nie spodobał się scenariusz Balchina – w ich opinii pierwszy akt był napisany na siłę i niedostatecznie charakteryzowała Kleopatrę. Do ukończenia scenariusza wybrano Dale’a Wassermana, ponieważ producentom spodobał się napisany przez niego odcinek „I, Don Quixote” emitowanego przez Columbia Broadcasting System serialu telewizyjnego . Wanger poinstruował go, że Kleopatra musi stanowić centralną postać całego filmu. Wasserman, który nigdy nie spotkał Taylor, obejrzał wcześniejsze filmy z nią, żeby zapoznać się z jej stylem aktorskim. Wiosną 1960 roku do przepisania scenariusza zatrudniono Lawrence’a Durrella.