Casting W październiku 1958 roku odbyło się spotkanie, podczas którego producent optował za zrealizowaniem filmu o relatywnie niskim budżecie (2 mln USD) i obsadzeniem w głównej roli jednej z kontraktowych aktorek Foksa – będącą już po Joan Collins, Joanne Woodward albo Suzy Parker. Wanger sprzeciwił się, nalegając na zrealizowanie wielkiego widowiska i przekonując, że Kleopatrę powinna zagrać jakaś ponętna aktorka; zasugerował wówczas Susan Hayward, ale rozważano również zaangażowanie Audrey Hepburn, Sophii Loren lub Giny Lollobrigidy. Kiedy na reżysera wybrano Mamouliana, ten zaproponował rolę Dorothy Dandridge, ta jednak odrzuciła propozycję uważając, że reżyser nie jest wystarczająco odważny, żeby forsować jej kandydaturę, i ugnie się przed studiem, które będzie go od tego odwodzić.
We wrześniu 1959 roku Wanger ponownie skontaktował się z Taylor, pracującą wówczas na planie Nagle, zeszłego lata (1959), która zażądała rekordowej jak na tamte czasy gaży w wysokości miliona dolarów i dziesięciu procent zysków ze sprzedaży biletów. Studio przystało na jej żądania, dzięki czemu Taylor została pierwszą aktorką w historii, która otrzymała milion dolarów za rolę w jednym filmie.