Wielkie zwycięstwo w znaczącym stopniu umocniło francuskie panowanie nad Mediolanem. W 1521 wybuchła kolejna wojna włoska, a w rok później doszło do bitwy pod La Bicocca, zakończonej zwycięstwem wojsk austriacko-hiszpańskich. Skutkiem tej bitwy młodszy brat Maksymiliana zasiadł na tronie w Mediolanie jako Franciszek II Sforza.
W następstwie klęski Francuzów pod Pawią w 1525 cesarz i król Hiszpanii Karol V stał się dominującą siłą we Włoszech. Książę Franciszek II postanowił w tym układzie opowiedzieć się przeciwko cesarzowi i w 1526 przystąpił do ligi z Francją, papieżem Klemensem VII, Wenecją, Anglią i Florencją. Skutkiem tego natychmiast został wyparty z Mediolanu przez wojska cesarskie. Zdołał jednak zachować kontrolę nad wieloma innymi miastami w swym księstwie. Wrócił do Mediolanu w wyniku pokoju zawartego w Cambrai w 1529.
Gdy Franciszek II zmarł bezpotomnie w 1535 ponownie pojawił się problem sukcesji tronu mediolańskiego. Pretensje zgłaszali zarówno cesarz, jak i król Francji, co ostatecznie doprowadziło do kolejnej serii wojen włoskich. Cesarz utrzymał księstwo w swych rękach i postanowił przekazać je swemu synowi Filipowi.