Władza Hiszpanii nad księstwem Mediolanu została ostatecznie uznana przez Francję w wyniku pokoju zawartego w Cateau-Cambrésis w 1559.
Wiek XVII – okres władzy hiszpańskiej, był wiekiem stagnacji kulturalnej i ekonomicznej Księstwa.
XVIII wiek Księstwo Mediolanu pozostało w rękach hiszpańskich aż do początku XVIII wieku, kiedy to podczas hiszpańskiej wojny sukcesyjnej zdobyte zostało przez Austriaków (w 1706). Traktat w Baden w 1714, będący uzupełnieniem kończącego wojnę traktatu w Utrechcie, uprawomocnił tę zdobycz i pozostawił Mediolan w rękach Austrii.
Na mocy konkordatu Marii Teresy z Benedyktem XIV zniesiono wiele klasztorów i obłożono podatkami wiele dóbr kościelnych. Ustawodawstwo niwelowało różnice społeczne. Reformatorskie impulsy z Wiednia Marii Teresy przyczyniły się do ożywienia mediolańskiej oświeconej elity. Gdy gubernatorem Mediolanu został Carlo Firmian (1759-1782) grupa ta uzyskała wpływ na rządy. Wprowadzone reformy gospodarcze i społeczne miały za promotorów takich wybitnych ekonomistów i prawników, jak: Pietro Verri, Gian-Rinaldo Carli i Cesare Beccaria. Zniesiono cła wewnętrzne i dzierżawę podatków. Zakończywszy w 1760 reformę katastralną rząd popierał rozwój rolnictwa i podejmował wielkie roboty publiczne. Rozwinął się przemysł jedwabniczy.