Podczas spring training 1943 roku przy negocjacjach nowej umowy, Musial miał wstrzymany kontrakt, ale ostatecznie dostał podwyżkę z 4200 do 6250 dolarów. W tym samym roku po raz pierwszy został wybrany do Meczu Gwiazd, rozegranym 13 lipca, w którym zaliczył RBI double. W sezonie 1943 zaliczył w lidze najwięcej uderzeń (220), double’ów (48), triple’ów (20), wszystkich baz ogółem (347), a także miał najlepszy wskaźnik on-base percentage (0,425) i slugging percentage (0,562). Dzięki tym osiągnięciom po raz pierwszy został wybrany MVP National League, wyprzedzając w głosowaniu kolegę z zespołu Walkera Coopera. Sezon zasadniczy Cardinals zakończyli z przewagą 18 zwycięstw nad Cincinnati Reds. W World Series zmierzyli się po raz drugi z rzędu z New York Yankees. Musial zaliczył single'a w przegranym przez Cardinals meczu numer 1 i zdobył runa w meczu numer 2. Cardinals przegrali trzy następne mecze i całą serię 1–4, jednak zawodnicy dostali premię w wysokości 4321 dolarów i 99 centów, co wynosiło prawie dwie trzecie pensji Musiala z sezonu zasadniczego.