W Rochester zagrał w 54 meczach, uzyskał średnią 0,326, a w trzech meczach z kolei zaliczył 11 odbić i został powołany do zespołu St. Louis Cardinals na ostatnie dwa tygodnie sezonu zasadniczego.
Major League Baseball (1941–1944) Musial zadebiutował w MLB 17 września 1941 w drugim meczu doubleheader przeciwko Boston Braves na Sportsman's Park. Cardinals walczyli o tytuł National League z Brooklyn Dodgers, a do końca sezonu zostało 12 spotkań. Musial zaliczył 20 uderzeń przy średniej 0,426 jednak ostatecznie Cardinals zajęli drugie miejsce ze stratą 2,5 zwycięstwa do Dodgers, którzy wygrali w sezonie zasadniczym 100 meczów.
Menadżer zespołu Billy Southworth od początku sezonu 1942 wystawiał Musiala na lewym zapolu, a niekiedy jako pinch hittera przeciwko leworęcznym miotaczom. Do końca czerwca Musial uzyskał średnią 0,315, a Cardinals podobnie jak przed rokiem, walczyli z Dodgers o mistrzostwo National League. 27 września w pierwszym meczu doubleheader z Chicago Cubs na Sportsman's Park Cardinals zapewnili sobie mistrzostwo ligi odnosząc 105. zwycięstwo;