Desaix był wybranym do towarzyszenia Napoleonowi podczas powrotu do Francji, jednak musiały minąć jeszcze długie miesiące, nim obaj się zobaczyli. W drodze do ojczyzny (marzec 1800) dostał się do niewoli, będąc pochwycony przez brytyjską marynarkę. Udało mu się jednak wyswobodzić i dotrzeć do Włoch, gdzie bezzwłocznie otrzymał dowództwo. 13 czerwca 1800 został wysłany z dwiema dywizjami pod Novi, aby zablokować odwrót austriackiej armii, jednak gdy tylko usłyszał huk pod Marengo, powrócił.
Gdy tylko znalazł się na polu walki (14 czerwca), powiedział Bonapartemu, że ta bitwa jest przegrana, ale jest dopiero godzina czternasta, mają czas, aby wygrać następną. Ruszył na czele 9 pułku lekkiej piechoty liczącego 6 tysięcy wojska. Podczas brawurowego natarcia został trafiony kulą w pierś, jednak jego śmierć nie powstrzymała ataku, który ostatecznie przeważył losy bitwy.
Po jej zakończeniu Napoleon miał powiedzieć, że Francja straciła jednego ze swoich najlepszych obrońców, a on swojego najlepszego przyjaciela. Przyszły Cesarz złożył symboliczny hołd swojemu towarzyszowi poprzez ufundowanie jego pomnika na Place Dauphine i Place des Victoires w Paryżu.