Era zawodowa Az do 1942 roku w Meksyku nie było ogólnonarodowej ligi, a jedynie ligi regionalne. W latach 1942–1943 utworzono pierwszą ogólnonarodową ligę nazwaną Liga Mayor (czyli Główna Liga). Przed rokiem 1942 za mistrzów Meksyku uznaje się mistrzów najsilniejszej z lig regionalnych, czyli ligi miasta Meksyk. W momencie narodzin ogólnomeksykańskiej ligi klub América przeżywał poważny kryzys i nie przypominał zespołu z lat 20. i początku 30. Zaawansowani wiekowo gracze i brak środków finansowych sprawiły, że w początkach futbolu zawodowego América stanęła w szeregu najsłabszych klubów ligi.
W latach 1954 i 1955 América zdobyła puchar Meksyku. W 1956 roku klub wykupił producent napojów bezalkoholowych Isaac Bessudo, licząc na to, że na bazie niedawnych sukcesów uda mu się zbudować silna drużynę. Gdy to się nie udało, sprzedał klub 22 lipca 1959 roku. Nabywcą był Emilio Azcárraga Milmo, właściciel koncernu telewizyjnego Telesistema Mexicano, dziś znanego pod nazwą Televisa.