Bardzo częste używanie może prowadzić do poważnych zaburzeń psychicznych. Mimo wielu badań specyfika i złożoność działania DXM na OUN pozostawia wciąż wiele wątpliwości i nierozwiązanych kwestii. Zostało stwierdzonych tylko kilka przypadków śmiertelnych w połączeniu z innymi substancjami (często zawartymi jako substancje aktywne obok DXM).
Niebezpieczne interakcje Dawka śmiertelna jest wysoka (od 1500 mg) co czyni go bardzo trudnym do przedawkowania. Przedawkowanie objawia się depresją układu oddechowego.
Wiadomo, że dekstrometorfan wchodzi w interakcję z SSRI, inhibitorami MAO, alkoholem, które mogą potęgować lub zmieniać jego działanie. Substancje rozkładane przez enzym CYP2D6 mogą również powodować niebezpieczne interakcje prowadzące nawet do zgonu. Stymulanty mogą dodatkowo znacznie zwiększać ciśnienie tętnicze. Istnieją udokumentowane przypadki śmierci poprzez połączenie dekstrometorfanu z efedryną.