Określeniem Despoblado (pol. Pusta ziemia) hiszpańscy konkwistadorzy nazywali niemal bezludną ziemię leżącą na północ od rzeki Rio Grande. Pierwszym Europejczykiem, który dotarł do terenów parku był hiszpański konkwistador Álvar Núñez Cabeza de Vaca w 1535 roku. Wraz z trzema pozostałymi przy życiu towarzyszami pokonał te tereny pieszo podążając do Kalifornii. Ten dziki i pusty obszar długo uznawano za ziemię niczyją. Przed przybyciem białych osadników w niedostępnych terenach ukrywali się Komancze i Apacze ze szczepu Mescalero, którzy napadali wioski leżące w północnym Meksyku, oraz bandyci najeżdżający rancza po stronie amerykańskiej.
W latach 80. XIX wieku na tereny dzisiejszego parku przybyli górnicy, którzy działali do lat 40. XX wieku. Działalność górnicza rozpoczęła się na zachodnich obrzeżach współczesnego parku, kiedy odkryto tam pokłady srebra. Powstały dwa obozy górnicze o nazwach Marfa i Mariposa, które przekształciły się w miasto o nazwie Terlingua. Miasto w 1913 roku liczyło już ponad 1000 mieszkańców, otwarto w nim szkołę i inne budynki użyteczności publicznej. W 1922 roku 40% produkcji srebra w USA pochodziło z kopalni w tym rejonie. Oprócz srebra, po odkryciu pokładów cynabarytu zaczęto produkcję rtęci.