Po szkoleniu załogi, od sierpnia 1941 „Sweers” służył do eskorty konwojów na wschodnim Atlantyku, stacjonując w Greenock w składzie 19. Flotylli Niszczycieli. W połowie września został przeniesiony do Gibraltaru i jego głównym obszarem operacji stało się Morze Śródziemne.

Od 24 września 1941 „Isaac Sweers” brał udział w osłonie konwoju z Gibraltaru na Maltę – operacji Halberd. Podczas niej, wraz z polskim niszczycielem ORP „Piorun” eskortował uszkodzony torpedą pancernik HMS „Nelson” z powrotem do Gibraltaru. Pełnił następnie tam dalsze zadania eskortowe i patrolowe. W dniach 10-13 listopada 1941 wziął udział w operacji Perpetual dostarczenia samolotów na Maltę (zakończonej utratą lotniskowca HMS „Ark Royal”).

12 grudnia 1941 w nocy, w składzie 4. Flotylli Niszczycieli, „Isaac Sweers” wziął udział z niszczycielami HMS „Sikh”, HMS „Maori” i w starciu z włoskimi krążownikami koło przylądka Bon, w którym „Sikh” i „Legion” zatopiły torpedami krążowniki i „Alberto di Giussano”. 17 grudnia wziął udział w I bitwie w Zatoce Syrta, walcząc w osłonie transportowca „Breconshire” przeciw przeważającym siłom włoskich okrętów, które na skutek oporu, odstąpiły od konwoju. Pod koniec grudnia, „Sweers” z flotyllą przebazował do Aleksandrii, wchodząc w skład Floty Śródziemnomorskiej.