Od tego czasu dyrektorką szkoły była dr Władysława Hoszowska, kierująca szkołą do 1944.
W okresie międzywojennym Liceum Hoffmanowej ukończyły między innymi skrzypaczka Eugenia Umińska, a także aktorki: Barbara Drapińska i Irena Kwiatkowska. Nauczycielką arytmetyki była w tym czasie Helena Skłodowska-Szalay, siostra Marii Curie-Skłodowskiej.
Przez cały okres okupacji niemieckiej szkoła nie przerwała pracy. W 1939 naukę podjęto 5 października w lokalu przy ul. Mazowieckiej, a półtora miesiąca potem powrócono do własnego budynku. Po zamknięciu przez Niemców polskich szkół średnich, grono pedagogiczne szkoły przystąpiło do organizacji tajnego nauczania. Tajne komplety rozpoczęły działalność 1 grudnia 1939 i organizowane były aż do wybuchu powstania warszawskiego. Szkoła funkcjonowała pod różnymi oficjalnymi szyldami: Ognisko Świetlicowe przy Wydziale Zarządu Miejskiego, Szkoła Gospodarstwa Domowego, Szkoła Modniarsko-Czapnicza oraz Szkoła Farbiarsko-Gorseciarska.
W szkole przerabiano program licealny, organizowano tajne egzaminy dojrzałości oraz wydawano matury. Wiele uczennic brało czynny udział w działalności konspiracyjnej. Zaangażowane w walkę podziemną były m.in. harcerki z działającej przy szkole Pomarańczowej Drużyny.