12 września 1939 do Żyrardowa wkroczyły wojska niemieckie. W 1939 w Żyrardowie mieścił się obóz przejściowy dla jeńców polskich. W dniach 1–9 lutego 1941 roku miało miejsce wysiedlenie Żydów z Żyrardowa do getta w Warszawie. W 1942 roku wszyscy zostali wywiezieni do Treblinki i tam zamordowani.
W okresie okupacji niemieckiej na terenie Żyrardowa działały organizacje podziemne ZWZ-AK i GL-AL przeprowadzające wiele akcji zbrojnych i dywersyjnych, co spotykało się z akcjami odwetowymi ze strony okupacyjnego reżimu III Rzeszy. Akcje takie miały miejsce m.in. w sierpniu 1943 roku gdy po aresztowaniu 360 robotników część z nich została zabita w Międzyborowie pod Żyrardowem, czy w październiku 1943 roku, gdy pod murami zakładów Niemcy rozstrzelali 24 osoby. Od 1940 roku w mieście prowadzone były komplety tajnego nauczania na poziomach gimnazjalnym i licealnym, maturę wojenną zdało 40 osób. Zakończenie niemieckiej okupacji Żyrardowa miało miejsce 16 stycznia 1945 roku, jako konsekwencja zdobycia miasta przez Armię Czerwoną, tj. przez żołnierzy 2 Gwardyjskiej Armii Pancernej dowodzonej przez gen. płk. Siemiona Bogdanowa.