Anny w dniu 26 lipcaAGAD, Metryka Koronna, sygn. KK90, k. 94v-95.
Po III rozbiorze Polski w 1795 Siemiatycze znalazły się pod zaborem pruskim. Okres 1797–1801 to lata budowy Bożnicy Żydowskiej, która w czasie II wojny światowej została spalona. Po śmierci Anny Jabłonowskiej w 1800 roku, jej pałacowe zbiory zostały sprzedane w 1802 roku przez Stanisława Sołtyka carowi Aleksandrowi I za 50 tys. dukatów i wywiezione do Moskwy.
7 lipca 1807 na mocy traktatu tylżyckiego Siemiatycze wraz z okolicznymi terytoriami włączono do Cesarstwa Rosyjskiego. W 1825 roku Siemiatycze zamieszkiwało 1945 osób. W mieście stało 20 budynków murowanych, 330 drewnianych, 2 manufaktury, 10 sklepów, 40 szynków, łaźnia i 2 parki miejskie. W 1861 gmina siemiatycka obejmowała 25 wiosek i przysiółków. thumb|prawo|Bitwa pod Siemiatyczami 1863 W 1832 władze rosyjskie skonfiskowały znaczną część wyposażenia parafii, szkółki i szpitala - przytułku. W 1839 roku władze carskie zlikwidowały kościół unicki. Przez kilkadziesiąt lat XIX wieku nie wzrastała liczba ludności. W 1862 roku wyszły z Siemiatycz wojska rosyjskie. W dniach 6-7 lutego 1863 doszło do bitwy pod Siemiatyczami, stoczonej pomiędzy oddziałami powstańczymi dowodzonymi przez Lewandowskiego, Cichorskiego i Rogińskiego a wojskiem rosyjskim pod przywództwem gen. Maniukina.