Wyjątkiem jest uszkodzenie tkanek podczas zapalenia.
Leczenie Streptococcus pneumoniae może być oporny na niektóre antybiotyki, dlatego konieczne jest sporządzenie antybiogramu. Infekcję pneumokokową leczy się z reguły antybiotykami beta-laktamowymi. W latach 1960, prawie wszystkie szczepy S. pneumoniae były wrażliwe na penicylinę, lecz od tamtego czasu wykształciła się oporność, zwłaszcza w rejonach częstego stosowania antybiotyków. Niektóre szczepy oporne na penicylinę mogą również wykazywać oporność na erytromycynę, makrolidy, klindamycynę i chinolony. Większość pozostaje jednak wrażliwa na wankomycynę, która jest rzadziej stosowanym antybiotykiem ze względu na dawkowanie oraz kwestię penetracji tkankowej. Zalecanym postępowaniem jest posiew z antybiogramem badającym oporność bakterii.
W leczeniu zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych lub zapalenia płuc często stosuje się bardziej wyszukane antybiotyki β-laktamowe, w tym cefalosporyny, często w połączeniu z wankomycyną. Mieszanina amoksycyliny z kwasem klawulanowym stosowana jest do leczenia zakażeń narządu słuchu.