Do dalszej eskalacji sporu doszło w 1475, kiedy Sykstus IV wbrew stanowisku Wawrzyńca Medyceusza mianował Francesco Salviati Riario na arcybiskupa Pizy, należącej wówczas do Florencji. Wawrzyniec odmówił nominatowi wstępu do tego miasta. W tej sytuacji Francesco Salviati, Francesco Pazzi i Girolamo Riario uknuli spisek, mający na celu obalenie Medyceuszy. Plan polegał na zabiciu Wawrzyńca i jego brata Giuliano podczas mszy świętej. Nowym władcą Toskanii miał zostać Girolamo Riario.
Zamach, wykonany 26 kwietnia 1478 roku, zakończył się spektakularnym fiaskiem, choć w jego wyniku zginął Giuliano de Medici. Wawrzyniec i jego zwolennicy wzięli krwawy odwet na spiskowcach. Jeden ze schwytanych zamachowców potwierdził w swych zeznaniach, że papież wiedział o spisku i poparł go, z zastrzeżeniem jedynie, by nie doszło do rozlewu krwi. Zeznania te zostały niezwłocznie opublikowane, przynosząc duże szkody reputacji papieża. Obecny wówczas we Florencji w gościnie u rodziny Pazzi młody kardynał Raffaele Riario (siostrzeniec Girolamo Riario), który prawie na pewno nic nie wiedział o spisku, został aresztowany przez Medyceuszy.