W odpowiedzi Sykstus IV ekskomunikował władze Florencji z Wawrzyńcem na czele, obłożył miasto interdyktem, a następnie w sojuszu z królem Neapolu Ferdynandem I wypowiedział Florencji wojnę.
Wojna z Florencją trwała dwa lata i zakończyła się dopiero wskutek ataku tureckiego na południe Włoch. W 1480 Turcy zajęli Otranto w południowej Italii i urządzili tam rzeź mieszkańców, co zmusiło Ferdynanda I do zawarcia z Florencją odrębnego pokoju. Pozbawiony wsparcia swojego głównego sojusznika Sykstus IV wycofał nałożone kary kościelne, a w następnym roku wysłał do Otranto flotę papieską pod dowództwem genueńskiego kardynała Paolo Fregoso.