Udział Santa Cruz w mistrzostwach Brazylii zaczynał być poważny począwszy od roku 1965. Wówczas Santa Cruz przyciągnęła powszechną uwagę pokonując na stadionie Maracanã słynny CR Flamengo 3:1. W pierwszym etapie mistrzostw w 1965 roku klub zajął pierwsze miejsce. W roku 1972 Pelé rozegrał przeciwko Santa Cruz swój mecz numer 1000. W roku 1975 był następny wielki sukces – pierwszy raz w historii klub z północnej Brazylii dotarł do półfinału Campeonato Brasileiro Série A. W decydującym meczu półfinałowym Santa Cruz przegrała 7 grudnia z Cruzeiro EC 2:3, plasując się ostatecznie na czwartym miejscu.
W roku 1978 i 1979 Santa Cruz grając w mistrzostwach Brazylii nie przegrała 48 meczów z rzędu. W dziejach futbolu brazylijskiego wynik ten plasuje Santa Cruz na czwartym miejscu. W tym samym roku Santa Cruz, zdobywając 20 punktów, była pierwszym brazylijskim klubem, który zapewnił sobie udział w drugiej fazie mistrzostw Brazylii. Na koniec rozgrywek Santa Cruz zajęła ostatecznie piąte miejsce.
Upadek W latach 80. XX wieku Santa Cruz spadł do drugiej ligi dwukrotnie, w roku 1982 i w roku 1989. W ogólnonarodowych mistrzostwach klub zaczął spisywać się coraz słabiej.